疫苗富豪们的技术从何而来

——新中国的疫苗研发和防疫

李达希

刷屏朋友圈的文章开篇第一句话是“2001年，东北一家国有疫苗公司悄无声息进行改制”，这句话里提到了一个非常关键的时间节点，2001年，彼时正是大规模私有化贱卖国企，鼓吹“一卖就灵”的声音甚嚣尘上之时。

私有化之后，中国的私有资本控制了生产疫苗的企业，依靠原来国企的技术，迅速占据了市场，攫取了暴利——福布斯Forbes杂志发布的2017年度中国400富豪排名榜上，高俊芳家族以67亿身家排名第371位。此外，“业绩数据显示，长生生物研发投入为1.22亿元，占营业收入的7.87%，2016年的研发投入更是只有4333.60万元，营收10.18亿元，占营收4%。年报数据显示，长生生物的推广费由2016年的2.02亿，激增至2017年的4.42亿元；会议费为7284万元，同比增加2884%。”（引自界面新闻http://tech.sina.com.cn/d/f/2018-07-22/doc-ihfqtahi8110243.shtml）

但是，这些巨额财富的获得，依靠的主要是私有化之前公有制和计划经济时期中国几代科研工作者艰苦奋斗所积累的疫苗技术——这些本应是全民财产。2001年之后的事情这几天都刷屏了，那我们来看看2001年之前，那些年我们是如何进行疫苗的研发和接种的。

一、新中国建国初期成就

旧中国由于缺乏疫苗的研发和接种，导致传染病传染致死非常严重。据1942年《国民健康之现状》，全国每年发生各种疾病1.4亿人，病死率达25%～30%，其中41.1%死于传染病。那个时期每年婴儿死亡约360万人，传染病如脊髓灰质炎（简称脊灰）、白喉、麻疹、百日咳等严重流行。

新中国成立后，对疫苗的研制生产和接种高度重视。在接收原民国中央防疫处和西北防疫处的基础上，扩建和新组建了卫生部六大生物制品研究所，分片包干六大行政区的流行性传染病的预防和控制，负责疫苗的研究和生产。

建国后的六大研究所包括：长春生物制品研究所、北京生物制品研究所、兰州生物制品研究所、成都生物制品研究所、武汉生物制品研究所和上海生物制品研究所。

图为1959年6月，长春生物制品研究所，流感活疫苗人体接种的情形

而1992年成立的长生生物，在私有化之前其产品便是依托长春生物制品研究所这家国内顶尖的生物医药研究所提供的技术而生产的。

【长春长生实业股份有限公司是由长春生物制品研究所、长春高技术应用研究所及长春生物高技术发展公司3家发起，于1992年8月18日创立的，总股本3000万元。】

长春生物制品研究所作为一家历史悠久的国有大型重点医药骨干企业。其在流感疫苗的研制上曾作出巨大贡献。

流行性感冒（简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病，其所引起的并发症和死亡现象非常严重。1957年，我国暴发了有史以来最严重的流感，受害最严重的地区患病率达50%以上。面对如此严重的流感，正是时任长春生物制品研究所副所长的朱既明教授，带领研究所的科研人员奔赴疫区展开研究工作。经过两年的研究，终于在世界上首次发现造成这次流行的流感病毒是一个全新抗原型的流感毒株，并将其命名为“亚洲甲型”流感病毒株。

全民普种流感疫苗可以达到控制流感的目的，但当时我国没有这种疫苗，而且我国的生物制品事业刚刚起步，技术力量和仪器设备也很匮乏。虽然有诸多困难，但长春生物制品研究所建立起了我国第一个流感疫苗研究生产基地。

1958年，长春所科研人员开展了实验室条件下流感病毒的研究，培育出“长生57-2”流感疫苗株，生产出少量流感减毒活疫苗，供给东北及北京等地区使用。1958～1959年，在北京、长春、上海、武汉、西安、沈阳和成都进行了流感活疫苗的流行病学效果评价。结果表明，该疫苗使用方法简便，临床反应轻微，接种后发病率能降低50%左右。1975年，单价和多价流感灭活疫苗试制成功。1995年，科研人员开始生产流感灭活疫苗供防疫部门使用。1999年，科研人员从改进制备工艺入手，采用了国际上最先进的柱层析纯化技术进行精制，提高了疫苗的纯度，保留了良好的免疫原性。该疫苗于2001年8月获得国家食品药品监督管理局的新药证书（国药准字S20010069）和生产批准文号。纯化的新型流感疫苗于2001年开始在我国大量推广使用。

长春长生能成为国内最大的流感疫苗企业完全得益于长春生物制品研究所的流感疫苗技术。而私有化之后的长春长生则未见其在疫苗研制上再有多大突破，因为2016、2017两年，长生生物营收分别为10.17亿元、15.53亿元，而研发投入4300万元、1.22亿元，占比4%、8%，远低于行业龙头沃森生物同期53%、50%的研发占比。

二、我国自主研发乙肝疫苗的艰辛

而乙肝疫苗的研发恰恰凸显当年我们疫苗研发的宝贵精神。

中国曾是乙肝感染高流行国家，因为没有治愈的药物，个体感染后几乎终身携带乙肝病毒，给家庭和社会均造成沉重的物质和精神负担。乙肝疫苗的成功研制与免费接种从源头上杜绝了乙肝的发病与流行，大大减少了乙肝对人们健康的危害。而这一胜利背后离不开两个人——一个是献身中国人民革命事业的杰出的国际主义白衣战士汉斯·米勒和不顾生命危险用自己做疫苗实验的著名肝病学家陈其敏。

汉斯·米勒是德国人，因不满德国法西斯统治，于1939年获得瑞士巴塞尔大学医学博士学位后便来到中国，参加了中国的抗日战争和解放战争，还加入了中国国籍和中国共产党。

1972年，米勒随夫人到日本探亲，考察了日本刚研制出的乙肝病毒检测和诊断技术。米勒回到中国后，立即着手研究工作。米勒选择了他领导下的北京医学院附属北京人民医院检验科的陶其敏。陶其敏早年就读于山东医学院，这所医学院的前身是新四军白求恩医学院。白求恩精神是该院一贯倡导的良校风，也是陶其敏追求的人生目标。陶大夫自1953年就开始了肝病血清酶学改变的研究。

陶其敏代表她的课题组接下了任务，他们在用仓库分隔出来的6平方米简陋小屋里，开始了艰苦的科研攻关。

科研小组的条件非常简陋，一小间六个平方米的无菌室是从仓库隔出的房间，设备不全，只有一些500CC装葡萄糖注射剂的药瓶和吊点滴用的铁架子。但是大家的劲头十足，勇于拼搏，因陋就简，想方设法，克服了种种困难，经过几百次反复试验，1975年7月1日，赶在中国共产党诞生纪念日之际，终于制成了我国首批乙肝疫苗。于是，他们为这个在伟大的中国共产党生日这天诞生的中国人自己研制的乙肝疫苗起名“7571”，作为向党的生日奉献的一份最有意义的厚礼。

可是疫苗要投人使用，必须先做动物试验。在确保不会对人体造成伤害后才能投入临床。据文献记载，大猩猩是可以感染肝炎的。但是中国不生产大猩猩，进口则要花大量外汇，在上世纪70年代，米勒领导的科研团队根本没有这个经济实力购买，就连饲养大猩猩的条件也不具备。科研再次中断了，新研制成功的乙肝疫苗只能被锁进了冰箱。

当米勒了解到目前科研的障碍是无法进行动物实验后，他找到陶其敏，问她：“动物实验的目的是什么？”陶其敏答：“是为了安全地在人身上使用。”米勒再问：“既然是为了安全地在人身上使用，为什么不直接在人身上实验？”陶其敏说：“没有经过动物实验，疫苗有无其他毒性，我毫无把握，在人身上实验风险太大。我不能这样做。”

米勒却表示：“我想过，我指的在人身上做实验，指的这个人是我，请在我身上做活体实验！”他说：“我今年已经过了60岁了，按中国人来讲，已是老人了。我来华工作几十年，我的一切都是中国人民的，我要为中国人民再做点贡献。”米勒的一片赤诚和献身精神，打动了科研小组的同志们。但是大家坚决不同意用米勒做活体实验。

可是，米勒的提议启发了陶其敏。她当晚偷偷在自己身上注射了疫苗。大家在紧张的观察与等待中，度过了难熬的试验期。最终，陶其敏的抗体产生了，她顺利挺过来了。在他们的献身精神感召下，人民医院的领导，科室负责人，检验科、研究组的同志们，纷纷报名要求在自己身上注射疫苗，勇敢地做第一批试验者。

这个故事其实还没有讲完。根据卫生部的安排，陶其敏把自己制作血源疫苗的技术和整个工艺无偿提供给了长春生物制品研究所。而长春长生最初的发展就是得益于长春所的技术。陶其敏教授已于去年去世，要是她老人家泉下有知今日之事，不知会作何感想！

就这样经过各方努力，中国从1972年，我国开始研制乙肝血源疫苗；到1988年，经过疫苗试生产的考核，卫生部下发生产批准文号，中国跨进了肝病研究的世界先进行列；1989年由于中国成功研制了乙肝疫苗，美国默克公司将基因工程疫苗技术低价转让给中国（美国已制定战略，让中国人尽可能多的使用转基因技术制造的食品和药品，哪怕是免费，这是美国垄断资本在其他所有领域都追逐暴利，唯独转基因技术向中国进行了一定程度的开放）；1998年停止生产，使用基因工程疫苗替代。然而今天，一些人在网上鼓吹《所有中国人都要感谢的药神：美国默克公司》：

【1989年，默克公司以700万美元的价格将最先进的重组乙肝疫苗技术转让给中国，在这个商业决策中默克公司没有赢利，默克培训中国工程技术人员以及派遣默克员工到中国的费用，已经超过这个数目……当时，瓦杰洛斯了解到了中国的具体情况：为了保护每年2000万新生儿免受乙肝病毒感染，中国政府迫切需要为所有新生儿和高危人群提供安全有效的乙肝疫苗……经过一年的谈判，1989年9月11日，中国代表团和默克公司签署了转让重组乙肝疫苗技术的合同。】

美国及默克公司用基因工程的疫苗（基因工程的药品和食品对人体的安全性到现在还有争议）来低价倾销击垮中国自主研发的完全安全的乙肝疫苗的丑行，被洗白成天使、“药神”降落人间拯救苍生的温情故事。

此外，某新自由主义经济学家不怀好意的造谣攻击中国没有研发疫苗的能力，主张疫苗全部进口，并传播上述美国公司几乎免费转让乙肝疫苗技术的谣言：

三、医疗私有化前后的疫苗研发成就对比

笔者之所以不惜笔墨讲述这个故事，是想告诉大家，在这个国家，在疫苗领域，我们曾经有一批不为名利，甚至不惧牺牲为了研制人民急需的可靠的疫苗默默奉献的人！

正是因为有这样一批人和不以利润为导向的科研机构、国有（营）企业的投入，在2001年大规模私有化之前我国的疫苗研制取得了辉煌的成就。

刁连东（卫生部免疫规划专家咨询委员会委员，江苏省疾病预防控制中心主任医师，我国著名免疫规划管理专家，长期从事疫苗可预防疾病和免疫规划研究）与孙晓冬主编的《实用疫苗学[M]. 2015》一书对新中国建国以来到2015年疫苗技术研发历程总结如下：

【1950年，我国应用美国菌种生产单价百日咳疫苗：1957年，北京生生物制品研究所筛选出中国地方菌株CS、PSS.P3510等用于疫苗生产：1958年改用半综合培养基取代含羊血的包姜（ Bordet Gengou）培养基培养百日咳菌，提高了生产菌量，保证了疫苗效果。

1950年采用P3株研制出乙脑鼠脑灭活疫苗：1951年，开始研制鸡胚乙脑灭活疫苗：1954年，生产鼠脑灭活疫苗，因接种鼠脑灭活疫苗后，在华北几个城市陆续发生严重的变态反应性脑脊髓炎而停止使用。1967年，研制成功地鼠肾细胞培养灭活疫苗，接种反应轻微，预防效果良好。同时，我国于1960年开始研究乙脑减毒活疫苗。始母病毒株系1954年从蚊体内分离的西14株即SA14野毒株，开始减毒研究。1979年初试用于人群，证明疫苗安全有效：1990年，国家批准用SA14-14-2减毒株生产疫菌。

1956年建立猴肾单层细胞培养技术，为培养脊灰病毒莫定了基础：1957年研制IPV，因对疫苗的检定及效果存在不易攻克的难关而终止研究：1959年，卫生部派顺方舟等4人赴苏联学习脊灰灭活疫苗和减毒活疫苗制造技术。同年秋在昆明筹建中国医科院医学生物学研究所（民明所）；1960年在北京、上海等大城市试用国产疫苗获得良好效果：1961年OPV开始大量生产：1973年我国建立了人胚二倍体细胞2BS株（北京生物制品研究所）和KMB株（昆明所）.北京所以2BS株细胞取代猴肾细胞制备疫苗的研究；1982年用人二倍体细胞研制疫苗成功，并逐步取代猴肾细胞：1985年1++Ⅲ3价糖丸疫苗（TOPV）试制成功，并大量使用。

1957年，上海生物制品研究所进行伤寒纯化疫苗研究：1964年，兰州生物制品研究所进行口服伤寒疫苗研究：20世纪70年代，成都生物制品研究所进行Ty21a口服活疫苗研究，均因效果差，反应大，未获成功。20世纪80年代后期，开始研制伤寒i多糖疫苗，1996年获得批准文号正式生产。

1957年开始研制皮上划痕人用炭疽活疫苗，1958年正式投产。开始使用的是苏联菌种ST1-1和No.3两株，1961年改用我国杨叔雅选育的A16R株。20世纪70年代，兰州、长春、成都生物制品研究所均生产，1985年后只有兰州生物制品研究所生产。

我国于20世纪70年代末开始人用布氏杆菌组分疫苗的研制，1980年初步获得2种对实验动物具有较好保护作用的牛布氏杆菌104M株A组分和E组分菌种，用于生产全菌体疫苗皮上划痕接种，但接种后阳转率低，保护效果有限。兰州生生物制品研究所近年已研制出新的皮内注射用的人用布氏杆菌疫苗。同时，国内已完成构建羊布氏杆菌基因组表达文库疫苗，为研制核酸疫苗提供基础。

1957年以来，我国对流感减毒活疫苗的研制做过大量工作，1968年加加大了对减毒方法和毒株筛选的研究力度度。20世纪70～-80年代，陆续停止了流感疫苗的研发活动，直到1997年以后，才开始恢复多价灭活纯化流感疫苗的开发和应用研究。近10年来，我国流感疫苗的研发工作突飞猛进，取得了明显的效益。

我国于1958年开始研究全细胞百白破联合疫苗（DTwP），证明免疫原性良好，随后开始生产，但不良反应较大，未能推广。1967年长春生物制品研究所洪超明等开始研究吸附DTwP，经人体观察，不良反应明显降低，但对百日咳效果不理想。随后又研制“浓方吸附DTwP"，证明不良反应轻微，免疫效果良好，1973年后开始在全国推广使用。20世纪90年代初期，北京、成都、兰州生物制品研究所均自主研发出了含有百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）2组分的DTaP，目前已在全国广泛使用。

1961年，世界第七次霍乱大流行，用古典型霍乱弧菌生产的疫苗不能预防埃尔托（ETor）生物型蛋乱弧菌感染，后在疫苗中加入ETor生物型霍乱弧菌菌株，20世纪70年代增加疫苗中含菌量和吸附剂，证明效果良好。20世纪80年代，中国军事医学科学院生物工程研究所马清钧等开始研制WC/rBS口服霍乱疫苗，于2000年6月获得国家一类新药证书及正式生产文号。

1966年，我国开始研制流脑全菌体疫苗，由于接种针次多、反应大，且效果不好，未能推广应用：1972年，参照国外疫苗研究工作的进展，我国研究成功A群脑膜炎球菌多糖疫苗：1980年，在全国推广使用。2001年，兰州生物制品研究所生产的AC群脑膜炎球菌多糖疫苗获得批准上市；2006年，冷冻干燥（以下称“冻干"）AC群脑膜炎球菌结合疫苗取得生产文号：2007年，A、C、Y、W1354价脑膜炎球菌多糖疫苗上市。

1972年，我国开始研制乙肝血源疫苗：1988年，经过疫苗试生产的考核，卫生部下发生产批准文号。1998年停止生产，使用基因工程疫苗替代。

1972年，我国用M-E和M-561腮腺炎病毒株试制成鸡胚尿囊液减毒活疫苗；1976年，卫生部批准正式投产：1993年，用上海生物制品研究所研制成功的鸡胚细胞组织培养减毒活疫苗毒种S79-1-3株生产的疫苗正式投产。

1979年，开始对风疹病毒分离与检定及血清学的研究；1980年对分离到的病毒BR-1株进行系统检定：1984年，选育成功适宜用于制造疫苗的BRDⅡ株；1993年获国家批准生产文号，并投入大量生产。

1979年，北京生物制品研究所开始分离水痘带状疹病毒（VZV）：1984年，从一名水痘患儿的水瓶液中分离得到VZV84-7株：1985年开始研制疫苗，21世纪初上海、长春生物制品研究所相继研制成功冻干水痘疫苗。

1981年我国首次成功分离到流行性出血热（HFRS）病原后，开始疫苗研制工作。“八五”期间研制出3种单价HFRS疫苗，1993年1型、Ⅱ型流行性出血热单价疫苗问世。“九五”期间经过连续3年的研究试验，由浙江省疾病预防控制中心和杭州天元药业公司研制的沙鼠肾原代细胞HFRS双价灭活疫苗于2001年上市。

20世纪70年代，兰州生物制品研究所王秉瑞等开始进行疾减毒活疫苗研究。1987年用基因工程技术构建了可表达福氏和宋内疾杆菌菌体抗原的工程菌，1996年冻干口服福氏、宋内疾双价活疫苗获得新药证书和试生产文号，1999年获得正式生产文号并上市，1999年底开始将剂型改进为胶囊剂型，2002年获得新药证书和生产文号。

1987年选育甲肝减毒活疫苗H2M20K5毒种制备了一批实验性疫苗，临床试验证实免疫原性和安全性良好，1992年，甲肝减毒活疫苗正式获准应用。

1995年，第三军医大学邹全明教授的“口服重组幽「门螺杆菌疫苗”项目正式立项，将基因工程、蛋白质工程等现代分子生物技术与原有基础研究紧密结合起来，采用了一种独特的基因工程疫苗分子构建模式，连续突破了多个关键性技术难题，2006年已通过新药论证，目前尚未正式生产。

1996年，成都生物制品研究所开始研制23价肺炎球菌多糖疫苗，2006年4月获得生产批文，其安全性和免疫原性达到国际水平，现已上市。

1997年兰州生物制品研究所开始研制Hb疫苗，2003年12月底获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书和生产文号，成为国内自行研究开发、第一个批准生产的Hib结合疫苗。

1997年北京生物制品研究所开始研究MMR疫苗，1999年完成中间阶段试验，20000年完成临床研究，2002年该疫苗获批生产并上市销售。

2000年，兰州生物制品研究所研制成功口服轮状病毒活疫苗，并获得2001年国家科技进步二等奖和2002年杜邦科技进步奖。

2004年，厦门大学开始研发戊型肝炎疫苗，20009年完成Ⅲ期临床试验，结果表明该疫苗安全，能够有效预防戊型肝炎的发生。2012年批准上市，是我国目前唯一拥有完全自主知识产权的基因工程病毒类疫苗。

2004年2月，北京科兴公司与中国疾病预防控制中心共同获得国家批准人用禽流感疫苗研发，科兴公司从WHO引入经反向遗传技术重组的人用禽流感疫苗研究用毒株。2008年，国家食品药品监督管理局正式批准北京科兴生物制品有限公司生产人用禽流感疫苗。

2005年，北京科兴公司研制的甲乙肝联合疫苗（商品名倍尔来福）获准上市使用，成为中国的第一个甲乙肝联合疫苗。

2009年3月，甲型HIN1流感在西哥暴发和流行，中国疾病预防控制中心统一组织实施了甲型H1N1流感疫苗的临床试验：9月2日，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准准了北京科兴生物制品有限公司生产甲型H1N流感疫苗，目前我国有9家企业获准生产甲型HIN1流感疫苗。

2011年，北京科兴公司、中国生物技术股份有限公司、中国医学科学院昆明医学生物学研究所开始进行EV71疫苗研究，目前已完成Ⅲ期临床研究。】

新中国疫苗技术的奠基和大发展，主要是在2000年疫苗产业私有化之前完成的。2000私有化以后，中国疫苗研发进程明显受西方基因工程影响更大。今天中国的疫苗产业的确比较强大，但其技术积累更多的来自私有化之前的国企和计划经济时期，这本是全民的财产，却被私人资本收割，牟取暴利。这些人成了全国顶尖富豪，却没有投入该有的研发费用，甚至在疫苗生产中偷工减料，生产出劣质疫苗。

四、新自由主义和私有化不是灵丹妙药

不仅在疫苗的研制，在疫苗的接种工作上我们也取得了非常大的成就。

新中国刚刚成立，1950年即在全国开展牛痘苗普种。

我国使用疫苗最早消灭的第一个疾病是在1960年消灭了天花，世界上最后消灭天花是1977年，世界卫生组织宣布消灭天花是在1979年，中国比世界提前了15-20年，这都要归功于我国推行的痘苗免疫接种。

1978年实施计划免疫后，我国儿童计划免疫疫苗的接种率不断上升。通过接种疫苗，我国消灭了天花，并且自1995年以来没有了本土脊灰病例，麻疹、百日咳、流脑、乙脑、甲肝等传染病降到历史最低水平。

到2000年，实现了消灭脊髓灰质炎的目标。

图为1996年，山西临汾地区儿童注射乙肝疫苗

这些成就都是在2001年大规模私有化之前取得的。

而2001年大规模不加区分的对国有疫苗企业私有化之后发生的事，我们都知道了。

笔者在读秀上以“造假疫苗”检索报纸记录，中文报纸最早的造假疫苗记录是在2002年。

我们不禁要问，那些鼓吹“一卖就灵”的私有化砖家不应感到羞愧吗？那些不加区分推行私有化贱卖国有资产的人不应受到追究吗？

温故而知新，此为“多年后再回首，人们才明白其中意义”。

历史的宝贵经验和现实的血淋淋的教训告诉我们，新自由主义和私有化不是灵丹妙药，在关系人民生命健康的领域，它很可能是致命毒药。